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今日（3月5日）《新英格兰医学杂志》在线发布一篇名为《Pituitary-TumorEndocrinopathies》的总数，文章系统介绍了不同垂体腺瘤的病理机制以及相应的诊断和治疗措施。
垂体腺瘤约占颅内肿瘤的15%。这些良性肿瘤的治疗需要对特定的鞍腔内疾病进行诊断，并对局部肿块效应和外周内分泌疾病进行全面、多学科的治疗，由于肿瘤能产生不同的激素，其后果和治疗方法也有很大的不同。
分化的并并可分泌激素的垂体细胞系可能导致腺瘤，通常伴有自主性激素分泌升高。不同的高分泌综合征取决于来源细胞：促肾上腺皮质激素腺瘤导致库欣病，生长激素腺瘤导致肢端肥大症，泌乳素腺瘤导致高泌乳素血症，促甲状腺激素分泌型促甲状腺激素腺瘤导致甲状腺功能亢进。促性腺激素腺瘤，通常不分泌，导致性腺功能减退，通常表现为鞍区肿块。
下丘脑激素和旁分泌的增殖信号导致垂体细胞周期失调，导致细胞增殖异常。尽管GNAS（刺激腺苷酸环化酶的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白的刺激性α亚单位基因）和USP8（泛素羧基末端水解酶基因8，泛素特异性蛋白酶）分别出现在非家族性生长激素分泌性肿瘤和促肾上腺皮质激素分泌性肿瘤的一个亚群中，但散发性腺瘤的遗传评估很少有助于治疗。
在过去的几十年中，垂体腺瘤的患病率为每10万人口例，这可能是由于人们认识提高，诊断成像和激素检测方法得到了改善。泌乳素瘤（每10万人口54例）的和无功能的腺瘤（每10万例中有42例）相对患病率可能反映了相对于外科手术系列与非外科手术系列的报告偏倚，因为大多数泌乳素瘤均经过药物治疗，未在外科诊断报告中记录。
微腺瘤的直径小于10毫米。不管大腺瘤（≥10mm）的细胞来源如何，都可能侵犯到重要的星旁血管和神经结构，导致视野缺损，包括双颞叶偏盲和视力下降，以及头痛。分化的细胞特异性垂体转录因子和激素的免疫细胞化学评价，以及明确的生化、影像学和临床表型，明确肿瘤特征和内分泌综合征，允许个体化治疗。
垂体肿块的评估应包括磁共振成像（MRI）和视野检查，以便准确定位肿瘤并评估局部压迫性肿块的影响。应评估激素高分泌以区分非分泌性和分泌性肿瘤，并测试垂体储备功能。
大约30%的手术切除的腺瘤在术后40年甚至更长时间内持续或进行性生长，局部浸润，Ki-67阳性细胞比例增加，50例侵袭性垂体腺瘤中，40%以上表现为海绵窦侵犯，尤其易发生侵袭性生长和复发的肿瘤包括稀疏颗粒状生长激素、无症状生长激素，促肾上腺皮质激素克鲁克氏细胞（CK20阳性的非肿瘤细胞，胞质透明环突出，取代了正常的促肾上腺皮质细胞嗜碱性颗粒）和中年或老年男性的乳营养素。垂体癌非常罕见，占垂体肿瘤的不到0.5%。
垂体腺瘤的综合治疗包括经蝶窦手术切除、放射治疗和药物治疗，每种治疗方法都有各自的优缺点。
手术通常适用于直径大于或等于10毫米的肿块，具有巩膜外延伸或中央压迫特征的肿块以及持续的肿瘤生长（尤其是在视力受到损害或威胁的情况下）的手术。切除可减轻重要结构的压迫和逆转垂体激素分泌受损。
手术预后的影响因素主要外科医生的经验，相对较低的分泌激素水平（如果水平升高）和小肿瘤，术后可能会出现垂体功能低下，尿崩症和脑脊液渗漏也可能发生，约10％的患者在术后10年内复发。术后持续性肿瘤可能是因为海绵窦肿瘤组织难以接近或分泌激素的肿瘤细胞与硬脑膜有嵌套情况的原因导致切除不完全。
通过常规的外部束、质子束技术或立体定向放射外科手术进行的放射治疗需要当地专业知识，通常保留用于对药物具有抗药性或不受手术控制的肿瘤。肿瘤的生长通常会在几年内停止，并且腺瘤源性激素分泌可能会在最初几年持续存在。在大多数患者中，在放射治疗后的10年内会出现垂体衰竭，需要终身更换激素。视力下降和新的颅神经麻痹很少被观察到，脑血管病引起的死亡率在常规垂体照射后增加了4.42倍（95%CI，2.71-7.22），
垂体腺瘤可能与一些非常罕见的遗传综合征有关。1型多发性内分泌肿瘤与垂体腺瘤、甲状旁腺、胰岛肿瘤以及较少见的类癌、甲状腺和肾上腺肿瘤有关。McCune-Albright综合征的特征是多发性化脓性纤维异常增生和皮肤色素沉着，伴性早熟、甲状腺机能亢进、皮质醇增高、泌乳素增高和肢端肥大症。据报道，在儿童或成年期易患营养缺陷型肿瘤的家庭中，家族性垂体腺瘤的罕见病例已被报道，其中约25%与AIP（芳香烃受体-相互作用蛋白基因）的种系突变有关，这些突变并不常见于散发性腺瘤。卡尼复合体包括具有良性心脏粘液瘤，神经鞘瘤，甲状腺腺瘤和色素沉着的皮肤斑点的垂体腺瘤。
虽然一些病变可能表现为不分泌的鞍区肿块，但大多数是促性腺激素家族的不分泌腺瘤。这些腺瘤表达分化的激素产物和细胞特异性转录因子，但由于各自的外周血激素水平没有升高，因此腺瘤与全身综合征表型无关，真正的零细胞腺瘤不表达激素基因产物。
非分泌性腺瘤可能多年未被发现，通常是由于局部肿块效应或性腺功能减退而被诊断出来的，或是偶然发现的。视交叉压迫导致逐渐进行性视力减退，约三分之二的患者促性腺激素水平下降和性腺功能减退。在一项涉及例连续的非分泌性腺瘤患者的研究中，例有大腺瘤，66例有巨大腺瘤（直径4厘米），大多数患者表现为头痛或视力障碍，约10%的非分泌性腺瘤患者表现为垂体卒中（特征是突然出现眶后疼痛、意识改变、眼肌麻痹，并最终因垂体出血或梗死而丧失视力）。
极少数情况下，循环促性腺激素水平升高，导致卵巢过度刺激或睾丸体积增大。然而，矛盾的是，高水平的促性腺激素通常会下调性腺轴。
临床上表现为非分泌性促肾上腺皮质激素或生长激素的无症状肿瘤占非分泌性肿瘤的20%。它们通常在诊断出非分泌性大腺瘤后切除，随后通过适当的免疫染色进行组织学评估确认诊断。这些无症状的肿瘤生长迅速，没有明显的高皮质醇或肢端肥大症的特征，尽管它们的形态学特征可能与分泌性腺瘤很难区分。对14项共例接受无症状促肾上腺皮质激素腺瘤手术治疗的研究进行了系统回顾，结果显示31%的腺瘤在5年以上的随访期内复发。
大约65%的患者完成了非分泌性大腺瘤的完全切除，80%的患者恢复了视觉功能，出现垂体功能低下时，术前肿瘤的侵袭性在很大程度上决定了术后持续或复发肿瘤需要辅助放疗和再手术的风险。在一项多中心分析中，放射外科与高肿瘤控制率相关，其中名患者随访了36个月，21%的患者出现垂体功能衰竭。在一项对名患者随访了5.9年的肿瘤生长率的回顾性分析中，36%的患者术后复发，而13%的患者术后复发和辅助放疗。
定期进行垂体MRI、视力评估和垂体功能检测，并建议进行预防性放疗，以防止术后肿瘤复发或进展。在例偶然发现的垂体腺瘤中，例微腺瘤中10%和例大腺瘤中20%在长达8年的随访中体积增大，因此，对于稳定的、非分泌性的微腺瘤和小的大腺瘤，建议采用期待性观察。术前或术后新出现的垂体功能衰竭可能是隐匿的。在一项涉及名患者的研究中，垂体功能衰竭，特别是促肾上腺皮质激素缺乏症，与总死亡率（标准化死亡率4.35；95%CI，1.99-8.26）相关。
泌乳素瘤是最常见的分泌性肿瘤，占所有垂体腺瘤的60%以上，占女性垂体腺瘤的75%以上。微泌乳素瘤的男女比例为20:1，通常生长稳定且缓慢，诊断后持续生长的病例不到15%。
发现大多数垂体质量和血清催乳素水平超过每毫升ng的患者患有泌乳素瘤。泌乳素水平超过每毫升ng通常可以诊断出大泌乳素瘤，而且肿瘤的大小通常与血清泌乳素水平有关。侵袭性的大泌乳素瘤（直径10mm）不到肿瘤的5％，其特点是催乳素水平很高（ng/毫升），男女之比为9：1。在一项涉及45名男性和51名女性泌乳素瘤的研究中，男性的肿瘤大于女性（平均直径为26±2mmvs10±1mm），并且侵袭性更大，男性的平均血清催乳素水平为±ng/ml，女性为±74ng/ml。
持续升高的催乳素水平抑制促性腺激素，导致闭经、少月经或短暂黄体期与女性不孕和男性性欲低下、阳痿、少精子或无精子症有关。大约50%的女性和35%的男性都有溢乳，而且女性和男性的骨密度都降低了，通常与性类固醇激素缺乏和椎骨骨折风险增加有关。
高泌乳素血症主要由妊娠、泌乳素瘤、药物、胸壁损伤、垂体柄多巴胺转运功能或机械性中断引起。大约30%的肢端肥大症患者催乳素水平升高。
应测量所有具有鞍状肿块的患者的催乳素水平；相反，妊娠或暴露于抗精神病药不能解释高泌乳素血症，应促使垂体影像学检查以排除垂体。在患有高催乳素血症和垂体瘤的患者中，多巴胺激动剂未能使肿瘤缩小，可能提示垂体茎受压，这是由于非分泌性鞍质阻碍了下丘脑抑制性多巴胺的传递，从而导致催乳素控制的破坏。这就是所谓的茎效应。
泌乳素水平应正常化，恢复性功能和生育能力，停止溢乳，消除或减少肿瘤块，同时保留垂体功能。低骨密度应予以解决。
催乳素瘤最好用多巴胺激动剂治疗，这应降低催乳素水平并缩小肿瘤块。溴隐亭很少使用，因为它需要每天给药。一项研究表明，卡麦角林每周一次或两次以0.5至1mg的剂量给药，可降低名高泌乳素血症女性中83％的催乳素水平，该药可恢复排卵周期和生育能力，且几乎没有副作用。在约65％的大泌乳素瘤患者中，治疗可使泌乳素水平正常化并减少肿瘤肿块。多达15％的患者对最大多巴胺能剂量无反应（即催乳素水平未正常化，肿瘤缩小50％）。催乳素水平正常但肿瘤缩小不足的患者可能需要手术或放疗。
逐渐缩小剂量和停用卡麦角林后，高泌乳素血症可缓解多达20％的患者，只有在严格排除肿瘤侵袭的可能性之后，才可以尝试治疗2年以上。
卡麦角林的不良反应在多达50％的患者中得到报道，包括恶心，鼻塞，抑郁，手指血管痉挛，体位性低血压，在极少数情况下，脑脊液漏出。情绪障碍，精神病恶化和冲动控制不良是其他罕见的影响。低剂量的卡麦角林用于治疗催乳素瘤似乎没有使患者面临临床上重要的心脏瓣膜疾病的风险，并且例患者未观察到瓣膜病他们在一项横断面研究中随访了34个月。由于有20％的患者报告无症状，轻度三尖瓣关闭不全，因此用卡麦角林治疗的有心脏杂音的患者应接受心脏评估。
在31个手术系列中，共有例微乳突蛋白瘤患者，经蝶切除术使71%的患者泌乳素水平正常，当由大容量外科医生进行切除时，初期治愈率可能超过90%，约50%的大泌乳素瘤缓解，且持续，术后高泌乳素血症是由肿瘤残留引起的，多巴胺激动剂的疗效和术后复发的长期风险使临床医生不愿选择手术作为大泌乳素瘤的主要治疗方法。侵袭性、多巴胺受体激动剂耐药的催乳素瘤可能需要一次以上的手术，并持续给予大剂量卡麦角林。放射治疗是为耐药的大催乳素瘤患者保留的。
妊娠期间，垂体扩张，尤其是大催乳素瘤，可能会对视野造成威胁。当视力受到威胁时，应考虑预防性经蝶切除。当怀孕被证实时，多巴胺激动剂治疗应该停止。
肢端肥大症的发病率约为每万人10例，是由生长激素分泌型生长激素肿瘤引起的。高生长激素和胰岛素样生长因子1（IGF-1）水平与显著的躯体和代谢功能障碍有关。密集颗粒状生长激素腺瘤隐匿性地出现，而稀疏颗粒状亚型在年轻患者中发展，其特征是侵袭性生长和花斑病。在极少数情况下，垂体外肢端肥大症是由神经内分泌肿瘤产生的生长激素或生长激素释放激素引起的。
大约70%的肢端肥大症患者在诊断时有侵袭性大腺瘤。患者可首先寻求牙科、骨科、风湿病或心脏护理。在一项研究中，名患者中约有20%的人因为面部外观改变、四肢肿大或两者兼而有之而寻求治疗。其他特征包括鞋子或戒指增大、声音加深、腕管综合征、多汗症、额头鼓包和粗糙的油性皮肤。前突畸形导致切牙分离和下颌错牙合。阻塞性睡眠呼吸暂停和过度打鼾是不受控制的肢端肥大症的特征。约70%的患者报告有关节病，包括多关节炎、骨赘生物病、背侧凸和椎体骨折。并存的心血管疾病包括高血压、心律失常和左心室功能不全，主动脉根部直径增大。尽管有生化控制，心血管疾病可能持续存在。与普通人群的对照组相比，生长激素导致胰岛素抵抗，伴有葡萄糖不耐受，肢端肥大症患者患糖尿病的风险增加[危险比4.0（95%CI，2.7-5.8）]；每人发病率12.1例（95%CI，9.0-16.4）与3.4例（95%CI，2.9-4.1）相比，约30%的患者泌乳素水平高，常伴有溢乳。
肢端肥大症患者可出现结肠粘膜皱褶和憩室肥大。在病例对照研究中，名患者中32%发现结肠息肉，估计相对危险度为6.21（95%CI，4.08至9.48）。涉及多名患者的研究显示癌症发病率增加，总体标准化发病率为1.5（95%CI，1.2～1.8），主要由结直肠癌、肾癌和甲状腺癌引起，但其他研究显示癌症发病率没有增加。然而，结肠镜检查应在诊断时进行，并随后根据公布的指南。
一项为期20年的研究显示，名肢端肥大症患者的死亡率高于名对照组（例死亡[34%]比例死亡[27%]；比值比为1.6；95%CI为1.2比2.2）。60名肢端肥大症患者死于心血管、呼吸和脑血管疾病，近年来，癌症也被报道为死亡原因。持续升高的生长激素和IGF-1水平、糖尿病、高血压、高龄、垂体照射、肾上腺功能不全治疗不当都是导致死亡率的重要因素。
巨人症是一种罕见的疾病，是由于骨骺闭合前生长激素分泌过多所致。该疾病可能与生殖系AIP突变、McCune-Albright综合征或嗜酸性干细胞腺瘤有关；X连锁性巨人症的特征是Xq26.3染色体微复制，导致加速性巨人症和肿瘤GPR（G蛋白偶联受体的基因）过度表达。62辅助性手术切除生长激素抑制是维持病情缓解和防止组织长期暴露于过量生长激素和IGF-1的必要条件。
随着年龄的增长，IGF-1水平对肢端肥大症具有高度特异性，并且还与疾病活动指数相关。腺瘤生长激素分泌的搏动性排除了对诊断的依赖。取而代之的是，通过使用超灵敏测定法来进行诊断，以记录在75克葡萄糖负荷期间最低谷生长激素水平超过0.4μg/升的水平。生长激素水平与IGF-1水平呈对数线性一致。尽管生长激素分泌得到控制，但1的水平仍可能保持升高数月。
肢端肥大症的综合治疗目标包括消融或控制垂体肿块，抑制生长激素和IGF-1过度分泌以及在维持垂体前叶功能的同时预防相关疾病的发展。在13项研究中，涉及8例行外科手术切除的患者，控制了生长激素73％的微腺瘤患者和61％的大腺瘤患者均达到了分泌和IGF-1的水平，但是，侵入海绵窦的大腺瘤患者在手术后始终显示出持续的生长激素过度分泌。在一项涉及例接受放射外科手术治疗的患者的研究中，有59％的患者报告生化缓解，平均缓解时间为38个月，平均复发时间为17个月。
多巴胺受体激动剂已被推荐用于轻度疾病患者，在一些对生长抑素治疗有抵抗力的疾病患者中，加入卡麦角林可使IGF-1水平正常化。生长抑素受体配体奥曲肽和兰曲肽结合SST2（生长抑素受体亚型2），抑制生长激素分泌。对90项涉及名接受生长抑素受体配体治疗的患者的荟萃分析显示，56%和55%的患者的生长激素分泌和IGF-1水平得到全面控制。在41项研究中涉及名患者的荟萃分析中，53%的患者肿瘤体积缩小，增加剂量和注射频率可提高疗效，软组织肿胀和头痛通常会缓解，睡眠呼吸暂停减轻，左心室功能改善，但高血压可能会持续。肿瘤SST2表达、肿瘤颗粒密集、T2加权MRI低信号是治疗反应性的重要标志，约30%的患者出现短暂胃肠道副作用，包括大便不畅和恶心。胆囊泥发生在多达25%的病人，虽然胆囊炎是非常罕见的。无症状的窦性心动过缓也会发生。奥曲肽和兰诺肽一般不会破坏葡萄糖稳态，但帕司罗肽（一种长效六肽生长抑素多受体配体）导致约60%的患者出现高血糖和新发糖尿病。
培维索孟是一种生长激素受体拮抗剂，可阻断外周生长激素的作用和随后产生的IGF-1，对那些对生长抑素受体配体耐药的患者以及高血糖的患者很有用，由于该药能增强胰岛素敏感性。一项监测研究显示，名患者中63%的人控制了IGF-1。副作用包括肝转氨酶水平升高、注射部位炎症和脂肪营养不良。生长激素轴阻滞与生长激素受体导向的聚乙二醇结合垂体导向的生长抑素受体配体提供了比任何一种药物单独更大的疗效。
治疗方法在个体化患者护理和最大限度地控制生长激素和IGF-1方面各有利弊。应监测患者是否存在影响生活质量的症状，包括焦虑。管理并存的情况，特别是高血压、心功能不全、睡眠呼吸暂停以及血糖水平升高，对于降低死亡风险非常重要。
分泌促肾上腺皮质激素的皮质营养腺瘤占垂体肿瘤的15％，每万人中有1.6例发病，通常很小（直径约6毫米），是女性的5到10倍。男人们促肾上腺皮质激素分泌过多会导致肾上腺皮质醇过多症。促肾上腺皮质腺瘤约占库欣综合症病例的70％，其中医源性皮质醇过高，异位促肾上腺皮质激素或促肾上腺皮质激素释放激素产生，其余为促肾上腺皮质激素产生。
典型的库欣病特征包括皮肤薄、紫纹和易擦伤的多刺月相。中心性肥胖、高血压、葡萄糖不耐症或糖尿病，尤其是年轻女性，月经紊乱和骨质疏松症，以及近端肌肉消瘦和无力、痤疮、多毛症、抑郁症、精神病和易感染性。
如果控制不当，该疾病可能出现较高的死亡率。在一项涉及名未经选择的患者的研究中，总的标准化死亡率为2.5%（95%CI，2.1%-2.9%），例观察到的死亡人数与54例预期死亡人数相比；心血管疾病占了大部分超额死亡人数。在生化缓解的患者中，死亡率也有所上升（标准化死亡率为1.9%[95%CI，1.5%-2.3%），观察到的死亡人数为89人，预期死亡人数为47人。其他死因包括感染和自杀。快速发作的高皮质醇症伴皮肤色素沉着和严重肌病提示异位的促肾上腺皮质激素肿瘤来源，常与高血压和低钾性碱中毒有关。
对库欣病的准确诊断可能具有挑战性。影像学上看不见分泌促肾上腺皮质激素的皮质类固醇营养性肿瘤约40％，并且一般人群中至少有10％的人患有临床上无声的微小腺瘤。因此，该疾病可能被过度诊断，特别是因为高皮质醇血症的临床特征与其他更常见的疾病（包括肥胖症，高血压，葡萄糖耐量异常和骨质疏松症）重叠。
病理性高皮质醇血症的诊断是建立在高皮质醇症的临床特征的基础上，再加上可重复的证据，即在晚上11点注射1毫克地塞米松或24小时尿游离皮质醇水平升高后，在上午8点未能将血浆皮质醇抑制到低于每分升1.8微克的水平基础促肾上腺皮质激素水平通常过高，糖皮质激素对促肾上腺皮质激素的抑制作用可以区分垂体瘤和异位来源。
由于反复尿游离皮质醇和午夜唾液皮质醇的测定结果可能不同，可能需要双侧岩下窦取促肾上腺皮质激素水平来证实诊断。在使用促肾上腺皮质激素之前和之后，中枢到外周的促肾上腺皮质激素梯度超过2，最终确定了95%以上敏感性的促肾上腺皮质激素肿瘤来源。
经蝶窦选择性切除是库欣病的首选治疗方法，约75%的患者病情缓解，约10%的患者复发。尽管更彻底的手术有可能切除全部腺瘤，全切除术后并发症发生率高，垂体损伤率高，放射治疗可控制病情，但治疗效果延迟数年，约30%的患者复发。
肾上腺切除术可立即逆转高皮质醇血症。然而，终生替代肾上腺激素是一项挑战。接受肾上腺切除术的患者也有肾上腺危象和纳尔逊综合征的风险（垂体增大和促肾上腺皮质激素分泌型垂体腺瘤的发展，通常具有侵袭性生长模式）。
肾上腺靶向药物治疗可以改善临床症状和生化指标，但大多数此类治疗的研究尚未得到严格控制，且结果往往不一致，肾上腺类固醇生成抑制剂可阻断高皮质醇血症，但不针对垂体瘤。酮康唑是一种抗真菌的咪唑类药物，能使50%的患者的尿游离皮质醇水平正常化，副作用包括恶心、头痛、睾酮水平低、可逆性肝酶水平升高，在极少数情况下，还会引起肝毒性。美沙拉酮控制了大约50%的患者尿中游离皮质醇的水平，并且积累的类固醇前体可能导致痤疮、多毛症、高血压和低钾血症。米托坦是一种肾上腺溶解剂，主要用于治疗肾上腺癌。米非司酮是一种糖皮质激素受体拮抗剂，已被批准用于治疗手术失败或非手术候选者的库欣综合征相关的高血糖。由于米非司酮阻断了皮质醇的作用，促肾上腺皮质激素和尿游离皮质醇水平升高，肾上腺功能衰竭、低钾血症和阴道出血过多可能限制了这种药物的使用。
垂体靶向药物包括大剂量卡麦角林（每日高达1毫克），可控制高达30%的患者的皮质醇分泌，尽管治疗效果往往无法长期维持。帕司罗肽阻断腺瘤性促肾上腺皮质激素分泌，使约40%的轻度疾病患者的尿游离皮质醇水平正常化，改善临床症状。多数患者出现高血糖。
促甲状腺激素分泌性肿瘤约占腺瘤的1％，导致甲状腺激素水平正常或升高时促甲状腺激素水平升高或受到不当抑制。94为了获得足够的生化结果，需要进行切除和辅助治疗。
Pituitary-TumorEndocrinopathies
